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引文

在各種惡性腫瘤中，婦科惡性腫瘤患者發(fā)生第二原發(fā)性癌癥的幾率高于其他惡性腫瘤患者，惡性程度和死亡率高，嚴(yán)重威脅到女性患者生命健康。由于惡性腫瘤患者的自帶癌細(xì)胞個(gè)體差異顯著，且惡性腫瘤突變型繁多，這種情況下，兼具異質(zhì)性和短建模時(shí)間的類器官技術(shù)（PDO）在婦科惡性腫瘤機(jī)制研究和治療具有很好的應(yīng)用前景。多項(xiàng)研究表明：以類器官為載體的個(gè)性化用藥設(shè)計(jì)在腫瘤治療的臨床應(yīng)用中大大提高了患者的生存期限和生活質(zhì)量。

卵巢癌

卵巢癌是致死率最高的婦科惡性腫瘤，國際癌癥研究所（IARC）統(tǒng)計(jì)顯示，全球每年約有二十萬人死于卵巢癌，且約 70%的患者會在初治療后復(fù)發(fā)。近些年，新靶向藥物的應(yīng)用使卵巢癌治療模式發(fā)生了改變，但由于卵巢癌的異質(zhì)性和多態(tài)性，這些藥物的總有效率約為 20%，也就是醫(yī)師選擇的藥物無法做到個(gè)體化的精準(zhǔn)治療。因此，構(gòu)建精準(zhǔn)預(yù)測卵巢癌治療效果的臨床前模型，一直是卵巢癌治療的研究重點(diǎn)。而卵巢類器官的成功培育為此提供了可能。

2018年

Hill 等首次將卵巢癌患者的實(shí)體瘤與胸腔穿刺液作為祖細(xì)胞成功培養(yǎng)出高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)類器官模型。HE 染色和免疫組織化學(xué)分析顯示，類器官保留了原腫瘤幾乎所有特征。經(jīng)過全外顯子組測序，初步證明培養(yǎng)7～10 d的類器官可以作為患者臨床反應(yīng)的預(yù)測工具。Hill 等發(fā)現(xiàn)大約有 50%的HGSOC 患者存在 DNA損傷修復(fù)缺陷，同時(shí)發(fā)現(xiàn)此類器官中 DNA 損傷修復(fù)缺陷都與PARP 抑制劑的敏感性相關(guān)，因此 PARP 抑制劑可能是這些患者的潛在治療藥物。

同年，基于首次建立卵巢癌類器官后，Maenhoudt 等利用類器官模型發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激和腫瘤蛋白 Tp53、磷脂酰肌醇 3 激酶催化亞單位 α（PIK3CA）等基因參與了卵巢癌的發(fā)生。

2019年

Kopper 等成功培養(yǎng)了來自 32 例卵巢癌患者的 56 個(gè)類器官，建立了首個(gè)卵巢癌活體生物庫，且保留了原發(fā)腫瘤的基因特征，卵巢癌類器官研究取得重大突破。

同年，Phan 等首次嘗試將類器官用于高通量藥物篩選。結(jié)果提示基于類器官技術(shù)的高通量藥物篩選在卵巢癌的治療中有一定的應(yīng)用價(jià)值。Jabs 等通過建立同源重組缺陷評分模型對類器官和細(xì)胞系培養(yǎng)進(jìn)行高通量藥物篩選，結(jié)果顯示卵巢癌類器官模型對卡鉑和地西他濱的反應(yīng)性更加多元化。

Hart 等成功利用卵巢癌類器官模型模擬卵巢癌的早期腹膜轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)腹膜中的間皮細(xì)胞與卵巢癌細(xì)胞直接接觸有利于癌細(xì)胞的黏附與轉(zhuǎn)移。

2020年

Maenhoudt 等分別利用新鮮的腫瘤組織和冷凍保存的活檢組織成功培養(yǎng)出卵巢癌類器官，從而提出了在類器官建立之前儲存臨床樣本的可能性。隨后，該團(tuán)隊(duì)對類器官進(jìn)行常用化療藥物的敏感性檢測，研究發(fā)現(xiàn)野生型 TP53 卵巢癌類器官對Nutlin-3 的敏感性高于突變型 TP53 卵巢癌類器官。

同年，Nanki 等建立了 7 對卵巢癌類器官，分別來自于漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌。Nanki 等用順鉑、卡鉑、紫杉醇、多西他賽、去甲長春堿和托泊替康等 23 種美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物，對這 7 對卵巢癌類器官進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，結(jié)果顯示含有乳腺癌易感基因 1（BRCA1）突變的類器官對多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑、奧拉帕尼和鉑類藥物更敏感，而來自透明細(xì)胞癌的類器官則對鉑類藥物、紫杉醇和奧拉帕尼顯示抵抗性。

近年來，國內(nèi)外相關(guān)研究數(shù)據(jù)都顯示以類器官為載體的個(gè)性化用藥設(shè)計(jì)在腫瘤治療研究中可以有效篩選出具有治療潛力的藥物，為新藥的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)，也有助于為卵巢癌患者提供個(gè)性化的治療方案。

宮頸癌

宮頸癌是一種常見的婦科惡性腫瘤，由高危型人乳頭瘤病毒（HPV）引起。宮頸癌以鱗狀細(xì)胞癌為主要類型，需要建立鱗狀細(xì)胞癌的類器官模型進(jìn)行藥物治療相關(guān)研究。但是目前尚缺乏人源培養(yǎng)系統(tǒng)來研究宮頸上皮及其衍生的惡性腫瘤。2021 年，Clevers 團(tuán)隊(duì)率先創(chuàng)建宮頸模型來研究 HPV 介導(dǎo)的宮頸癌，他們利用在臨床檢查期間獲得的有限數(shù)量的宮頸組織培育出類器官，繼而利用單純皰疹病毒1型（HSV-1）感染類器官，證明了類器官可以模擬 HSV-1 感染的完整過程；團(tuán)隊(duì)使用同樣的技術(shù)利用宮頸鱗狀細(xì)胞癌或?qū)m頸腺癌患者的細(xì)胞生成了宮頸鱗狀細(xì)胞癌或?qū)m頸腺癌的類器官。宮頸癌類器官是一種有效的工具，可以模擬宮頸癌和性傳播感染的病理生理學(xué)。

除人為模擬病毒感染介導(dǎo)的宮頸鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生過程外，通過基因編輯手段構(gòu)建宮頸癌類器官將成為未來研究的新熱點(diǎn)。結(jié)合基因編輯技術(shù)，可以在類器官模型上考察惡性腫瘤驅(qū)動基因?qū)δ[瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制。Matano 等使用CRISPR-Cas9系統(tǒng)對結(jié)腸類器官多個(gè)原癌/抑癌基因進(jìn)行編輯，獲得了眾多不同表型的結(jié)腸癌類器官模型。對于基因編輯介導(dǎo)的宮頸惡性腫瘤類器官的構(gòu)建具有良好的借鑒意義。

Zhang 等主導(dǎo)的一項(xiàng)前瞻性研究中，發(fā)現(xiàn)鱗狀上皮、鱗狀間充質(zhì)和腺上皮3 種類型的宮頸癌中，鱗狀間充質(zhì)亞型腫瘤患者的生存結(jié)局較差。隨之以宮頸癌類器官模型證明，宮頸癌細(xì)胞中間充質(zhì)成分增多與形成類器官的能力和對輻射的抵抗力呈正相關(guān)，表現(xiàn)為糖酵解水平升高的宮頸癌類器官對輻射的抗性增高，導(dǎo)致放療效果變差。該研究通過整合大數(shù)據(jù)集提供了一種反應(yīng)預(yù)測策略，并強(qiáng)調(diào)了代謝指標(biāo)在宮頸癌放射性治療效果預(yù)測中的價(jià)值。

子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是最常見的婦科惡性腫瘤之一，我國子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐年升高，目前僅次于宮頸癌，居?jì)D科惡性腫瘤第 2 位。目前，EC的保守治療策略僅限于大劑量的激素治療。然而對近幾年國內(nèi)外的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，仍有25%~30% 的內(nèi)膜病變患者對激素治療無反應(yīng)。因此，尋找新的抗腫瘤藥物對于期望保留生育能力的EC患者尤為重要。

由于缺乏理想的研究模型，闡釋子宮內(nèi)膜癌分子機(jī)制的研究較少。近年來，模擬生理狀態(tài)的子宮內(nèi)膜類器官研究進(jìn)展迅速。Girda等使用無血清的新型培養(yǎng)模式，成功對子宮內(nèi)膜癌組織來源的類器官進(jìn)行構(gòu)建及傳代，并使用雌激素類似物對其進(jìn)行敏感度測試，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌類器官對雌激素產(chǎn)生了濃度依賴性的反應(yīng)，表明子宮內(nèi)膜癌類器官可用于雌激素及藥物敏感性測試。此外，該研究還表明，將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子 3（STAT3）抑制劑——BBI608 用于類器官培養(yǎng)物及體外培養(yǎng)的人體組織，表現(xiàn)出幾乎一致的抑制作用。因此，該抑制劑有可能成為治療子宮內(nèi)膜癌的一種新型靶向治療藥物。

總結(jié)

conclusion

合理利用腫瘤類器官技術(shù)應(yīng)用于惡性婦科腫瘤臨床治療與科研中，有利于：

探索藥敏性，更好為患者量身定制最優(yōu)的藥物組合方案，提高生存質(zhì)量；

進(jìn)行大規(guī)模小分子藥物篩選，助力研發(fā)新藥；

更好模擬腫瘤微環(huán)境，助力研究疾病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)治療新靶點(diǎn)。

精科類器官培養(yǎng)相關(guān)服務(wù)

精科醫(yī)學(xué)作為類器官技術(shù)轉(zhuǎn)化先行者致力于推動類器官技術(shù)的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，對基于類器官培養(yǎng)擁有成熟的技術(shù)與經(jīng)驗(yàn)。精科類器官團(tuán)隊(duì)技術(shù)深耕十余年，擁有國內(nèi)頂級的類器官團(tuán)隊(duì)，超微量建模技術(shù)成功率高達(dá)95%以上，有成功建模30+種腫瘤的經(jīng)驗(yàn)（包括上述子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌和卵巢癌）?？梢蕴峁┌惼鞴俳Ｅc保存（建模、凍存、傳代）、類器官檢測（類器官H&E染色、免疫組化、藥物敏感度篩選）等多種類器官相關(guān)服務(wù)。檢測服務(wù)最快可在十個(gè)工作日內(nèi)完成，更好為患者爭取治療時(shí)間。