08
2022-12
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引文
乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率也居于女性惡性腫瘤之首。乳腺癌亞型超過(guò)20種，由于腫瘤異質(zhì)性，不同患者在組織學(xué)、遺傳學(xué)、臨床表征等方面又各有不同。因此，尋找合適的能夠真實(shí)反映患者腫瘤異質(zhì)性的模型嚴(yán)重關(guān)系到實(shí)驗(yàn)成果向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。
在傳統(tǒng)的臨床前模型中：細(xì)胞系模型操作簡(jiǎn)便，成本低，但其類型過(guò)于單一，且不具有3D結(jié)構(gòu)；人源異種移植模型作為目前腫瘤研究的金標(biāo)準(zhǔn)，雖然能夠較為準(zhǔn)確概括親本腫瘤特征，但成本高昂、建模周期長(zhǎng)且無(wú)法高通量使用。相較二者：類器官在具有高擬合度、短培養(yǎng)周期等優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)具備高通量使用的條件，為解決乳腺癌建模問(wèn)題帶來(lái)了可能。
類器官與現(xiàn)有模型綜合性能對(duì)比
如何建立乳腺癌類器官？
圖1 患者來(lái)源乳腺癌類器官構(gòu)建方法
1
“低毒廣譜高效”的白藜蘆醇
——乳癌類器官助力新藥發(fā)現(xiàn)
晚期乳腺癌患者，尤其是多藥耐藥乳腺癌患者迫切需要有效低毒的抗腫瘤藥物。
白藜蘆醇（RES）是一種廣泛存在于葡萄、花生等食物中的天然多酚類化合物。RES在前期臨床試驗(yàn)中被證明有預(yù)防乳腺癌的潛力，對(duì)乳腺癌細(xì)胞系有抑制作用。為了進(jìn)一步驗(yàn)證RES對(duì)晚期乳腺癌患者的有效性和普遍性，精科醫(yī)學(xué)首席科學(xué)家李宏教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)展一項(xiàng)白藜蘆醇在晚期乳腺癌類器官中的療效對(duì)比驗(yàn)證研究，成功證明了白藜蘆醇對(duì)晚期乳腺癌類器官有很好的抑制效果。
白藜蘆醇原被應(yīng)用于治療胰腺癌、直腸癌、急性淋巴細(xì)胞白血病等疾病，如今被證明在乳腺癌治療的潛力。這一成果無(wú)疑會(huì)為乳腺癌治療藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)新突破。
2
“鐵死亡”研究帶來(lái)治療新策略！
——乳癌類器官助力機(jī)制探索
“鐵死亡”是近年新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡形式，近年來(lái)，在腫瘤生物學(xué)研究和臨床治療中被廣泛關(guān)注。
今年10月，邵志敏、江一舟教授團(tuán)隊(duì)最新發(fā)布的一項(xiàng)研究顯示，“鐵死亡”在復(fù)旦分型亞型之一腔面雄激素受體型（LAR）中更加活躍，且以“谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4”（GPX4）為核心的谷胱甘肽代謝在LAR型三陰性乳腺癌“鐵死亡”調(diào)控中有重要地位。基于此結(jié)論，團(tuán)隊(duì)提出GPX4抑制劑聯(lián)合免疫治療或成為L(zhǎng)AR型三陰性乳腺癌的新治療策略。
近幾年，類器官已憑借較高的創(chuàng)新性成為疾病研究的矚目模型，深受基金項(xiàng)目申請(qǐng)和高分雜志的青睞。本文團(tuán)隊(duì)借助了患者來(lái)源的乳腺癌類器官進(jìn)一步證明了LAR腫瘤細(xì)胞對(duì)GPX4抑制劑具有更高的敏感性，也體現(xiàn)出對(duì)于類器官技術(shù)的高度認(rèn)可。
3
“試藥替身”！
——乳癌類器官助力精準(zhǔn)醫(yī)療
古有忠臣舍命“為君試藥”的美談，而如今隨著科技發(fā)展，類器官藥敏技術(shù)的發(fā)展讓“試藥”不再成為“君主”獨(dú)享的特權(quán)——患者來(lái)源的腫瘤類器官將作為患者的“試藥替身”反映患者對(duì)藥物敏感性。
*案例1：
患者王女士，于7年前經(jīng)醫(yī)院診斷為浸潤(rùn)性乳腺癌，經(jīng)6個(gè)療程的新輔助化療（第1輪用藥）進(jìn)行手術(shù)。后持續(xù)性藥物治療（第2輪用藥方案）。2017年復(fù)查，PET-CT顯示肝轉(zhuǎn)移，醫(yī)生開(kāi)始第4輪用藥治療，達(dá)到PR效果。2020年，王女士病情又有進(jìn)展，MRI顯示患者出現(xiàn)骨盆等多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，換藥后（第5輪用藥）患者出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)，停藥。2020年7月，對(duì)轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行穿刺。在患者知情前提下行類器官培養(yǎng)和藥物敏感性檢測(cè)。藥敏檢測(cè)顯示：6種治療方案中，DS8201藥效最佳。醫(yī)生與患者家屬溝通后嘗試使用DS8201治療，同時(shí)使用地舒單抗對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行控制，患者在后續(xù)隨訪中療效達(dá)到PR效果。
圖2 患者乳腺癌類器官藥物處理96H細(xì)胞死亡率圖
圖3 患者乳腺癌類器官藥物處理96H熒光標(biāo)記染色圖
*案例2：
患者陳女士（化名）之前確診為三陰性乳腺癌，在新輔助化療（表阿霉素、環(huán)磷酰胺、多西他賽和卡鉑）后腫瘤發(fā)生進(jìn)展。隨后接受改良根治性腫瘤切除術(shù)和輔助放射治療。治療6個(gè)月后，她出現(xiàn)了多發(fā)肺轉(zhuǎn)移并對(duì)卡培他濱表現(xiàn)出耐藥性。通過(guò)肺轉(zhuǎn)移活檢腫瘤樣本培養(yǎng)的類器官進(jìn)行藥篩，結(jié)果表明：依維莫司、米托蒽醌和長(zhǎng)春瑞濱是該患者的潛在候選藥物。結(jié)合類器官藥敏試驗(yàn)和臨床實(shí)踐指南，改用依維莫司和長(zhǎng)春瑞濱用藥治療3個(gè)月后，患者病情穩(wěn)定。
圖4 類器官藥篩與患者的治療過(guò)程與反應(yīng)
近幾十年來(lái)，人們對(duì)乳腺癌發(fā)生的認(rèn)識(shí)有了很大的提升，治療手段也取得了很大的進(jìn)展，但乳腺癌治療，尤其是晚期乳腺癌以及三陰性乳腺癌的用藥仍然是一個(gè)難題。經(jīng)歷多線用藥后的乳腺癌患者往往表現(xiàn)出多藥耐藥性，類器官藥敏技術(shù)“替身試藥”能更好地為患者量身定制最適合的用藥方案，是精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代制定患者個(gè)體化治療方案的好幫手。
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