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2023-02
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引文
額顳葉癡呆（FTD）是一組以額顳葉萎縮為特征的癡呆綜合征。FTD是可遺傳的，大約一半的病例都有家族史，且多發(fā)于老年人，占65歲以下病例的20%。伴隨病情進展，F(xiàn)TD患者會逐步出現(xiàn)說話和思考困難、排泄失禁、行動困難等多種癥狀，嚴重影響自身生活質量。
FTD目前臨床上尚未有治愈方法，早發(fā)現(xiàn)早治療是緩解病情進展的最好方式。因此，識別細胞死亡之前的分子變化和疾病生物標志物對實現(xiàn)FTD“早發(fā)現(xiàn)、早治療”至關重要。
研究目的
研究顯示，F(xiàn)TD是可以遺傳的——約50%的患者都有FTD家族史，且其中10%—20%都是由于微管相關蛋白tau（MAPT）基因（FTD-tau）突變而表現(xiàn)出常染色體顯性遺傳。由MAPT 突變導致的額顳葉癡呆 (FTD) 通過未知機制導致 tau 和谷氨酸能皮質神經(jīng)元的病理性積累。為了揭示突變的tau蛋白是如何觸發(fā)額顳葉癡呆中的神經(jīng)元死亡，美國西奈山伊坎醫(yī)學院研究團隊利用tau蛋白突變患者來源細胞構建大腦類器官，重現(xiàn)了額顳葉癡呆患者腦損傷過程，并在Cell期刊發(fā)表：ELAVL4, splicing, and glutamatergic dysfunction precede neuron loss in MAPT mutation cerebral Organoids一文。
研究模式圖
研究結論
研究亮點
tau-V337M類器官表現(xiàn)出神經(jīng)元丟失、自噬功能破壞和tau積累
團隊成功構建患者來源tau蛋白V337M突變iPSC衍生大腦類器官（突變類器官）和等基因校正的大腦類器官（對照類器官）作為對照組。
1
前兩個月
與對照組相比，突變類器官顯示出 MAPT、谷氨酸能信號通路和調節(jié)劑（包括 RNA 結合蛋白 ELAVL4）的表達上調，并增加了應激顆粒。
2
第2—6個月
與對照組相比，突變類器官積累了剪接變化、自噬功能破壞以及 tau 和 P-tau-S396 的積累。
3
第六個月
突變體類器官和FTD患者一樣表現(xiàn)出谷氨酸能神經(jīng)元的特異性丟失，突變體類器官出現(xiàn)了神經(jīng)退化現(xiàn)象。
圖1 研究實驗流程圖
圖2 不同培養(yǎng)階段的類器官成熟和神經(jīng)細胞分層示意圖
圖3 不同類器官神經(jīng)元密度成像和定量圖
tau-V337M類器官表現(xiàn)出早期神經(jīng)元成熟和突觸信號通路上調
與對照組相比，tau-V337M類器官中興奮神經(jīng)元成熟得更快。實驗表明，這些變化可能是突變的tau蛋白、興奮性神經(jīng)元基因和RNA結合蛋白ELAVL4之間復雜相互作用的副產(chǎn)物。
這些研究結果共同支持一個可能的推論：V337M突變型tau蛋白在大腦中引發(fā)了一個惡性循環(huán)，使興奮性神經(jīng)元處于巨大的壓力之下而加速死亡。此外，它加快了成熟所需要的新蛋白的生產(chǎn)，但阻礙了舊蛋白質的降解過程。而進一步的實驗證明了這一觀點——與對照組相比，tau-V337M類器官中興奮性神經(jīng)元在谷氨酸中毒水平下存活的可能性更低。
阿匹莫德可以用于治療額顳葉癡呆
研究發(fā)現(xiàn)，通過PIKFYVE抑制劑阿匹莫德治療和使用ASO敲除PIKFYVE mRNA，可以阻斷tau-V337M神經(jīng)元對谷氨酸誘導的神經(jīng)元的敏感性。
· 阿匹莫德可以降低谷氨酸能受體的表達和電生理活性。
· PIKFYVE抑制能夠改善神經(jīng)元中的蛋白沉積，并可能通過糾正ALP功能障礙等方式挽救谷氨酸誘導的神經(jīng)變性。
· 阿匹莫德在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中顯示出良好的耐受性。
突變神經(jīng)元易受谷氨酸毒性的影響，PIKFYVE 激酶抑制劑阿匹莫德可以在藥理學上挽救這種毒性，表明了阿匹莫德在治療額顳葉癡呆中存在良好潛在價值。
圖4 谷氨酸處理后tau-V337M類器官神經(jīng)元存活率低于tau-V337V類器官
熱評:
眾所周知，疾病機制的探索離不開能夠在結構和功能上很好還原患者病變組織的模型。本文中，為了更好地還原額顳葉癡呆發(fā)展過程從而揪出導致疾病的“真兇”，團隊選擇用構建大腦類器官模型，最終揭示了tau蛋白V337突變在額顳葉癡呆進程中的影響，并找到了潛在的治療策略。
事實上，除卻科研領域，類器官作為優(yōu)秀的體外3D模型，在新藥研發(fā)、精準醫(yī)療等領域也有廣泛應用。2009年類器官技術元年發(fā)展至今，類器官構建技術已經(jīng)較為成熟，逐漸成為科研、臨床、生產(chǎn)等多領域中的熱門助手。相信隨著類器官技術的突破與經(jīng)驗的積累，類器官技術一定會不斷地在推動下向前發(fā)展，為科研、臨床、新藥研發(fā)等領域做出更多貢獻。
精科亮點
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